衰老“掏空”25%大脑蛋白？大脑衰老真相，或在蛋白质合成的“最后一公里”！

衰老“掏空”25%大脑蛋白？大脑衰老真相，或在蛋白质合成的“最后一公里”！

你是一个在大脑中的平平无奇的核糖体，你的日常就是沿着“信使RNA”的指令带，把一个个氨基酸串联成生命所需的蛋白质，一切井然有序。

但随着衰老，这条路似乎变得异常“粘稠”，常常在特定位置将你卡住，身后不明所以的同伴们继续撞上来，你们挤作一团，陷入混乱。更诡异的是，大脑似乎对此一无所知，反而下达更多的指令。结果就是，指令越多，合格的产品却越少，整个大脑处在了无声的混乱中。

这个现象困扰了生物学界十余年，根源到底是生产环节出了错，还是后续的清理环节问题？就在今天，一篇发表于《Science》的重磅研究，最终将矛头指向了一个具体的分子事件——翻译过程中的“致命暂停”。

是谁动了我的蛋白质？

所有生命的运作，都遵循着一条神圣的中心法则：DNA先被转录为信使RNA（mRNA），mRNA再被核糖体翻译成蛋白质，去执行细胞的万千功能。

图注：分子生物学的中心法则

然而，在衰老的大脑中，这条信息链似乎出现了“失衡”：指令（mRNA）和最终产品（蛋白质）的数量开始不在同步，二者丰度的变化出现了明显的不一致，这种“脱钩”现象，在科学界被称为“蛋白质—转录本解偶联”。

这个现象并非最近才有的“新瓜”，早在2010年《PLoS Biology》[2]上的一项研究就已经观察到了类似的情况：衰老的线虫体内，虽有大量蛋白质发生异常聚集，但它们对应的mRNA指令（总蛋白量）却并未同步增加，有些甚至还在减少。

图注：四种易聚集蛋白的不可溶水平随衰老而增加，但其总蛋白水平并未增加

随后，对这一现象的理解在2015年迎来了发展的黄金时期。在此期间，相关的研究成果如雨后春笋般涌现，极大地推动了该领域的发展：从单细胞的酵母[3]、体外培养的人类细胞[4]再到大鼠[5]等多种模型中，科学家们相继发现了类似的“指令失调”现象。

图注：酵母衰老的解偶联特征（上图）；人类细胞衰老过程中的“解偶联”现象（中图）；“解偶联”具有明显的器官特异性（下图）

这一系列发现，共同证实“解偶联”是个贯穿从简单生物到哺乳动物的、普遍存在的、具有明显器官特异性的衰老特征。

现象是有了，但背后的具体机制仍有待研究，目前，整个领域的研究焦点主要集中在两种可能的主流假说上：一是清理系统（蛋白酶体）随着衰老效率下降，导致某些蛋白质被异常保留或过度清除[6]，或是负责生产蛋白质的核糖体本身出现问题？

图注：对于假说一，来自本研究的作者团队在2020年发现衰老小鼠大脑中蛋白酶体功能下降，是导致部分蛋白质异常的原因之一

二者似乎都有可能发生，那么，究竟是清理的末端失职，还是生产的源头就已经出了错？空谈无益，直接用实验数据来揭晓答案！

致命的暂停

首先是确认并量化“解偶联”现象。这个简单，分析了非洲鳉鱼从年轻（5周龄）到年老（39周龄）大脑内蛋白质与mRNA的变化后，科学家们发现了“解偶联”的典型特征——大量蛋白质的丰度下降，而其对应的mRNA指令却纹丝不动，甚至有所增加。

“解偶联”现象已是板上钉钉，那就可以开始，挨个验证上面的猜想了！

为了模拟衰老过程中蛋白酶体功能失灵的情况，科学家们特异性地抑制了年轻小鱼大脑中的蛋白酶体活性，如果解偶联的主因真是因为蛋白酶体功能障碍，那么这种人为模拟所产生的蛋白质变化模式，应该与自然衰老中的模式非常相似（即核糖体蛋白随着衰老持续减少）。

就应该像这样！

然而，实验结果给出了一个明确的否定答案：核糖体蛋白的数量不减反增！

……理论预测与实际结果完全相反，不过这恰恰说明，尽管蛋白酶体功能障碍是衰老过程一部分，但它并不能解释我们在衰老大脑中看到的核心“解偶联”现象。

既然清理末端并非主谋，那么将注意力转向蛋白质合成本身，便成为了合乎逻辑的下一步，利用核糖体图谱分析（捕捉细胞内所有正在工作的核糖体，并精确显示它们在mRNA链上的位置），科学家们发现：

在年老大脑的翻译过程中，当核糖体在沿着mRNA指令移动时，会在一个个特定的位点上频繁地出现“卡壳”，发生翻译延伸暂停现象（下面简称翻译暂停）。

稍微解释一下，蛋白质的合成包括起始、延伸和终止三个阶段，其中，最核心环节是延伸阶段，在这个过程中，核糖体会沿着mRNA匀速前进，一个一个地将氨基酸组装成完整的蛋白质。

它的速率本应是流畅的（不过并非绝对恒定，适当的减速有时是必要的生理调节）。但在衰老大脑中，这种调节彻底失控，本应流畅移动的核糖体，其前进速率变得极不均匀且明显变慢，核糖体在特定的位点上发生了长时间的、病理性的停滞。

这种停滞会引发严重的连锁反应，后方正在高速前进的核糖体，会与前方停滞的核糖体发生追尾，导致整条mRNA上的翻译进程发生拥堵，蛋白质的实际产量远低于mRNA指令所预示的水平。

细胞似乎也已经感知到了危机，并试图进行自救——对于那些产量急剧下降的核糖体蛋白，细胞通过延长其mRNA指令的有效期（增加mRNA半衰期）来进行补偿，但核糖体已经卡死，再稳定的指令也无济于事。

进一步的分析表明，这种暂停并非“随地大小停”，而是高发于编码两种特定氨基酸——赖氨酸（Lysine，K）和精氨酸（Arginine，R）的密码子序列上，这两种氨基酸都有个共同点：带有正电荷（下图蓝色部分）。

但为什么偏偏是它们？这是因为蛋白质是在一条被称为“核糖体出口通道”的狭长隧道中被合成并挤出来的。这条隧道的内壁，本身是带有负电荷的，所以带正电这俩氨基酸经过时，就会产生阻力，减慢翻译延伸的速率[7]。

图注：核糖体出口通道的内部视图（箭头所指为出口方向）

而问题的严重性在于，细胞内的核心蛋白质，恰恰就是这些正电氨基酸的“富集区”。 无论是负责维持基因组稳定和执行基因指令的RNA结合蛋白，还是关键的DNA修复蛋白，它们的结构和功能实现……都高度依赖于序列中包含大量的赖氨酸和精氨酸。

因此，当衰老引发的翻译暂停，精准地发生在这些富含碱性氨基酸的序列上时，其后果显然是极其灾难性的。如果某一特定类型的神经元，其功能高度依赖于这些富含赖氨酸和精氨酸的关键蛋白质，那么它们在衰老过程中，自然会成为最先崩溃的“薄弱环节”。

图注：随着衰老，负责RNA结合与DNA修复的核心蛋白质，其数量都出现了下降（红），尽管它们的mRNA并未减少（蓝）

未解的根源

上面已经明确，衰老大脑中的核糖体会在特定位点发生翻译暂停，但还有个问题亟待解决：是什么原因，导致了这场现象的发生？

顺着这条线索往下查，研究团队很快将目光投向了蛋白质合成环节的搬运工之一：转运RNA（tRNA）。

在分析了它携带氨基酸时的活性状态与自身丰度后，结果表明，虽然衰老大脑中tRNA携带氨基酸的整体效率确实有所下降，而且这种下降的模式，与翻译暂停发生的具体位点特异性……貌似并不能完全对应。

图注：tRNA供应的改变很可能只是导致翻译暂停的因素之一，并不是根本原因或唯一原因。

所以，根本原因是否在于核糖体本身在衰老过程中发生了不可逆的化学损伤？或是mRNA在衰老过程中出现了某些化学修饰，从而影响其被翻译的流畅度？细胞能量状态的改变，同样可能在其中扮演了关键角色，这都有可能，目前还未可知……

时光派点评

尽管目前仍有许多未解之谜，但这项研究，为我们理解神经退行性疾病以及诠释“衰老标识”的内涵，提供了全新的解释角度。

神经退行性疾病的新角度

长期以来，神经退行性疾病的一个核心研究焦点在于其病理结果——特定蛋白质的错误折叠与聚集。这也是许多主流药物研发的研发思路，即如何有效清除这些这些蛋白质垃圾？

读完本文，你或许就能意识到，这些疾病的根源，或许不在于“清理不利”，而在于“生产出错”：衰老引发的翻译暂停和碰撞，本身就会源源不断地制造出大量不完整、结构异常的蛋白质半成品，这或许才是催生出那些“老年斑”或“神经纤维缠结”的真正源头。

图注：在帕金森病患者的大脑中，也已经观察到了显著的“解偶联”现象[8]

衰老标识的上游？

过去，衰老通常被看作是多个“衰老标志”的集合，这些标志间影响错综复杂。这篇研究揭示：多个关键标识（如基因组不稳定性和蛋白质稳态丧失等），可能受到同一个上游的事件驱动——那些富含碱性氨基酸（赖氨酸、精氨酸）的核心蛋白质的合成受阻。

图注：还有正向解偶联（右下角）：由于核糖体总数下降，对于少数能高效启动翻译的mRNA（如部分线粒体蛋白的转录本），反而因为拥堵缓解，其蛋白质产量不降反升，但它会破坏线粒体的内部平衡，加剧“线粒体功能障碍”

这意味着，每当出现翻译暂停时，它最先影响的，正是那些对细胞来说最关键的核心蛋白！就比如DNA修复蛋白的减少，引发了“基因组不稳定”；而核糖体蛋白自身的减少，则动摇了整个大分子生物合成的根基。

或许，维持蛋白质合成路线的畅通，才是从根本上延缓衰老的关键所在。

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参考文献

[1] https://doi.org/10.1126/science.adk3079

[2] David DC, Ollikainen N, Trinidad JC, Cary MP, Burlingame AL, Kenyon C. Widespread protein aggregation as an inherent part of aging in C. elegans. PLoS Biol. 2010 Aug 10;8(8):e1000450. doi: 10.1371/journal.pbio.1000450. PMID: 20711477; PMCID: PMC2919420.

[3] Janssens GE, Meinema AC, González J, Wolters JC, Schmidt A, Guryev V, Bischoff R, Wit EC, Veenhoff LM, Heinemann M. Protein biogenesis machinery is a driver of replicative aging in yeast. Elife. 2015 Dec 1;4:e08527. doi: 10.7554/eLife.08527. PMID: 26422514; PMCID: PMC4718733.

[4] Wei YN, Hu HY, Xie GC, Fu N, Ning ZB, Zeng R, Khaitovich P. Transcript and protein expression decoupling reveals RNA binding proteins and miRNAs as potential modulators of human aging. Genome Biol. 2015 Feb 22;16(1):41. doi: 10.1186/s13059-015-0608-2. PMID: 25853883; PMCID: PMC4375924.

[5] Ori A, Toyama BH, Harris MS, Bock T, Iskar M, Bork P, Ingolia NT, Hetzer MW, Beck M. Integrated Transcriptome and Proteome Analyses Reveal Organ-Specific Proteome Deterioration in Old Rats. Cell Syst. 2015 Sep 23;1(3):224-37. doi: 10.1016/j.cels.2015.08.012. Epub 2015 Sep 17. PMID: 27135913; PMCID: PMC4802414.

[6] Kelmer Sacramento E, Kirkpatrick JM, Mazzetto M, Baumgart M, Bartolome A, Di Sanzo S, Caterino C, Sanguanini M, Papaevgeniou N, Lefaki M, Childs D, Bagnoli S, Terzibasi Tozzini E, Di Fraia D, Romanov N, Sudmant PH, Huber W, Chondrogianni N, Vendruscolo M, Cellerino A, Ori A. Reduced proteasome activity in the aging brain results in ribosome stoichiometry loss and aggregation. Mol Syst Biol. 2020 Jun;16(6):e9596. doi: 10.15252/msb.20209596. PMID: 32558274; PMCID: PMC7301280.

[7] Llewellyn J, Hubbard SJ, Swift J. Translation is an emerging constraint on protein homeostasis in ageing. Trends Cell Biol. 2024 Aug;34(8):646-656. doi: 10.1016/j.tcb.2024.02.001. Epub 2024 Feb 28. PMID: 38423854.

[8] Dick F, Tysnes OB, Alves GW, Nido GS, Tzoulis C. Altered transcriptome-proteome coupling indicates aberrant proteostasis in Parkinson's disease. iScience. 2023 Jan 4;26(2):105925. doi: 10.1016/j.isci.2023.105925. PMID: 36711240; PMCID: PMC9874017.

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